GLP-1 drugs penetrate the fatty liver market

司美格魯肽獲批 Mash 適應症，市場反應劇烈

諾和諾德近日宣佈，其重磅減重藥物 Wegovy（司美格魯肽 2.4mg）獲得 FDA 的加速批准，新增一項適應症：用於治療伴有中重度肝纖維化（F2-F3 期）的代謝相關脂肪性肝炎（MASH）成人患者。

這是 GLP-1 首次正式進入脂肪肝治療領域。

MASH，萬億市場的 “新大陸”

資本的嗅覺最為敏鋭。隨着 Wegovy 獲批 MASH 適應症的消息傳出，諾和諾德的股價應聲上漲，市場的另一端，卻是截然不同的景象。

Madrigal Pharmaceuticals 公司的股價承受了巨大壓力。就在不久前，這家公司剛剛創造了歷史，其開發的 Rezdiffra 成為近 40 年來首個獲 FDA 批准的 MASH 藥物，打破了該領域的沉寂。

Madrigal 的 Rezdiffra 是一款選擇性甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動劑，是專注於肝臟通路 MASH 的 “專科藥物”。而諾和諾德的 Wegovy®則是一款擁有廣泛代謝調節作用的 “平台型藥物”，其在減重、心血管獲益方面的證據早已深入人心。

對於醫生和支付方而言，選擇題變得簡單。當一款藥物能夠同時解決肥胖、降低心血管風險，並改善肝臟健康時，其吸引力遠大於需要聯合使用多種 “專科藥物” 的治療方案。市場正在押注，Wegovy 將憑藉其多重獲益的優勢，侵蝕 Rezdiffra 的市場份額。

然而，在這場巨頭的博弈中，也出現了意想不到的贏家。一家 “賣水人” 的公司股價接連大漲，其中最具代表性的是 A 股上市公司福瑞股份。這家公司提供的是名為 FibroScan 的肝臟無創診斷設備，用於測量肝臟硬度和脂肪變性程度。

MASH 治療藥物的獲批，催生了一個更為緊迫的需求：如何從數億潛在患者中，找出需要治療的人？MASH 在早期階段幾乎沒有症狀，診斷的金標準——肝穿刺活檢，又因其侵入性和高成本，不適用於大規模篩查。

這就形成了一個巨大的診斷瓶頸。

隨着有效治療方案（無論是 Rezdiffra 還是 Wegovy）的出現，大規模篩查的動力空前高漲。而福瑞股份的 FibroScan 這類無創檢測（NITs）技術，恰好解決了這一痛點。它們在臨牀試驗和診療指南中被反覆提及，成為識別高風險患者和監測治療反應的關鍵工具。

無論最終是諾和諾德還是 Madrigal 主導市場，診斷的需求都將迎來爆發式增長。正在這場淘金熱中，診斷工具公司穩穩地出售着最必需的 “鏟子和鎬頭”。

MASH 市場的巨大潛力毋庸置疑。這是一種嚴重的進展性疾病，全球患者數量超過 2.5 億，其中很大一部分由肥胖人羣轉化而來。據預測，到 2030 年，全球 MASH 藥物市場規模將超過 300 億美元。

然而，巨大的市場也伴隨着巨大的挑戰。

MASH 領域素有 “藥物研發墳場” 之稱。在過去十幾年裏，包括輝瑞、吉利德在內的眾多製藥巨頭都在此折戟。其背後是多重難以逾越的障礙。

首先，發病機制極其複雜，涉及代謝紊亂、炎症、纖維化等多個環節，單一靶點的藥物往往顧此失彼。其次，前述的診斷難題，即對侵入性肝活檢的依賴，極大地增加了臨牀試驗的招募難度和評估成本。此外，MASH 臨牀試驗中顯著的安慰劑效應（改善率可達 20% 左右）也常常讓藥物的真實療效難以通過統計學檢驗。

正是在這樣嚴苛的背景下，Rezdiffra 和 Wegovy 的相繼獲批才顯得尤為珍貴。它們不僅為患者帶來了希望，也證明了人類在攻克這一頑疾的道路上，終於找到了兩條截然不同的、但都行之有效的路徑。

ESSENCE 是諾和諾德一項仍在進行中的全球多中心、雙盲、安慰劑對照的 3 期臨牀試驗，計劃分為兩個階段。此次的加速批准，依據的是試驗第一階段對前 800 名隨機分組患者進行的期中分析結果。這些患者均經活檢證實患有 MASH，且肝纖維化處於 F2 或 F3 期。

試驗設計的核心，在於其設立的雙重主要終點相較於安慰劑，Wegovy 可以改善肝纖維化（同時脂肪性肝炎無惡化），改善具有統計學意義和優效性；此外也可以改善脂肪性肝炎（同時肝纖維化無惡化）。

在長達 72 周的治療後，ESSENCE 試驗第一階段的數據清晰地展示了司美格魯肽的療效。

在第 72 周時，36.8% 接受 Wegovy 治療的受試者實現了肝纖維化的改善且脂肪性肝炎無惡化，而安慰劑組中這一比例為 22.4%。

62.9% 接受 Wegovy 治療的受試者脂肪性肝炎改善且肝纖維化無惡化，而安慰劑組中這一比例為 34.3%。兩個終點均達到了統計學上的顯著差異，且優勢明顯。

安全性方面，試驗結果與司美格魯肽在減重和糖尿病領域的大量研究保持一致。最常見的不良反應是噁心、腹瀉等一過性胃腸道事件，因不良事件導致的停藥率很低。這證明了其在 MASH 患者人羣中長期使用的可行性。

MASH 適應症的獲批，是諾和諾德將司美格魯肽這一核心分子，系統性地拓展至由肥胖驅動的各種慢性疾病領域的成果。

肥胖是 2 型糖尿病、心臟病、腎病、脂肪肝等一系列疾病的共同根源。通過在每一個領域都證明療效，諾和諾德正在將過去由不同專科、多種藥物分別治療的模式，整合為以 GLP-1 為基礎的統一解決方案。

在 GLP-1 藥物高歌猛進的同時，其固有的侷限性也逐漸浮出水面。

一個核心問題是，在快速減重的過程中，不僅脂肪被消耗，肌肉等瘦體重也會大量流失。研究顯示，GLP-1 藥物減去的體重中，有 25% 到 40% 可能來自肌肉。

於是，“高質量減重” 的新範式應運而生。

行業的下一個創新浪潮，正聚焦於解決肌肉流失問題。主流的思路是將 GLP-1 藥物與能夠保護甚至增加肌肉的藥物進行聯合用藥。其中，激活素 II 型受體（ActRII）通路是最受關注的靶點之一。

以 Bimagrumab 為例，這款靶向 ActRII 的單克隆抗體與司美格魯肽聯用時，展現了驚人的效果：在實現顯著減脂的同時，有效保護了肌肉組織。包括來凱醫藥在內的一些 Biotech 公司，也正在這一領域積極佈局。

這意味着，未來減肥藥市場的競爭維度將發生根本性改變。競爭的焦點，將不再僅僅是減重幅度的百分比，而是減重成分的 “質量”——即脂肪與肌肉的減少比例。

一個能實現 15% 體重下降、其中 90% 是脂肪的藥物組合，其臨牀價值將遠超一個能實現 20% 體重下降、但其中 40% 是肌肉的單藥。這推動着藥物研發從單純的 “減法”，走向更精細的代謝重塑。

GLP-1 藥物的旅程，始於血糖控制，而後征服了體重管理。現在，它正系統性地向由代謝紊亂驅動的各種複雜慢性病發起挑戰。