The next billion-dollar market for weight-loss miracle drug GLP-1 - NASH

神藥司美格魯肽在減肥領域已經家喻户曉，也讓 GLP-1 靶點成為明星靶點。

但 GLP-1 靶點的潛在療效，遠遠不止糖尿病和減肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成為 GLP-1 下一個競爭焦點。

NASH 就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步

説到 NASH 可能大家非常陌生，但是説到脂肪肝，想必就非常熟悉了。沒錯，NASH 就是脂肪肝發展的下一步。

脂肪肝已成體檢中最為常見的身體異常的信號，而脂肪肝不受控制就可能發展成為 NASH，肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH 在過去幾十年間都面臨着無藥可治。

一般我們説的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中最輕的形態，即為肝臟的單純性脂肪變性 (無炎症脂肪沉積)，此種形態下，肝臟細胞與脂肪和平共處。

而 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是 NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的嚴重類型，被定義為5% 以上的肝臟脂肪變性，合併炎症、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時的肝臟細胞已經與脂肪勢不兩立，開始互相攻擊，脂肪產生大量毒性脂質代謝產物引起肝細胞損傷，而損傷的肝細胞為了清除異己釋放細胞因子，又會產生大量炎症因子，刺激新的炎症和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細胞在清除異己的過程中發生程序性死亡。

但真正麻煩的還在後面，肝細胞是可以再生的，但是在反覆的炎症反應修復中肝細胞再生變得紊亂和無序，伴隨着大量無用的纖維結締組織產生，久而久之，肝臟就會充盈這些結締組織，形成纖維化，肝硬化，同時反覆的肝細胞新生也大大增加了癌變的風險。

NASH 已成為全球最迫切的臨牀未滿足需求之一，市場空間巨大。

根據弗若斯特沙利文預測，到2025 年治療 NASH 藥物的市場容量將超過 100 億美元，其中 2016-2025 年複合增長率可達 20.19%。

NASH——下一個 GLP-1 靶點的競爭領域

隨着研究者對 GLP-1 靶點研究的深入，發現 GLP-1 與肝臟細胞受體結合後能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細胞炎性反應和纖維化。

目前在 NASH 領域進展最快的也是減肥神藥司美格魯肽。

根據諾和諾德公告，司美格魯肽在治療 NASH 的 2 期臨牀中結果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7% 患者的 NASH 症狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有 5.8% 患者肝纖維化出現進展（安慰劑組為 21.4%）。 目前在中國已啓動司美格魯肽用於 NASH 的 3 期國際多中心臨牀試驗。

當然，在 NASH 領域也吸引了其他競爭者，作為在糖尿病和減肥領域相對落後的默沙東就另闢蹊徑，選擇 NASH 作為適應症開展競爭。

今日，默沙東宣佈其 GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑 Efinopegdutide 最近被 FDA 授予快速通道資格，用於治療 NASH。值得注意的是，相同靶點在 NASH 上臨牀的還有阿斯利康的 Cotadutide 和勃林格殷格翰的 BI456906。

而默沙東在宣佈 Efinopegdutide 被 FDA 授予快速通道資格的同時，也宣佈將在 6 月 21-24 日舉辦的 EASL 會議上報告 Efinopegdutide 治療 NAFLD 的2a 期臨牀數據。

稍早時候，默沙東在 6 月 7 日更新了 Clinicaltrials 上Efinopegdutide 在 NASH 適應症上的 2b 期臨牀試驗設計方案。

根據方案，2b 期將入組 300 人。值得注意的是，默沙東為 Efinopegdutide 選擇了兩個對照組，一組是常規的安慰劑，另一組則是大名鼎鼎的司美格魯肽。

相比 2a 期針對司美格魯肽的臨牀，2b 期將司美用量進一步增加，從最高 1 毫克增加到最高 1.7 毫克，且用藥時間進一步增長，從 24 周延長至 36 周。

默沙東的臨牀設計顯示了 2 個問題。

一方面公司認為在 NASH 適應症上司美有望全球率先撞線獲批。

見智研究認為，如果一旦司美率先獲批，NASH 的用藥指南將會改變，如果其他在研公司還是使用安慰劑作為臨牀對照組，將面臨無法上市的風險。

此前再鼎引入的電場腫瘤療法在肺癌上就遇到這個問題，臨牀做的化療對照組，但在上市前用藥指南變為 K 藥。除了非小細胞肺癌，在其他適應症中也有多款在研藥物也面臨同樣窘境。

另一方面也説明，默沙東對自己的雙靶點藥物信心更足，能夠在頭對頭中擊敗司美格魯肽，拿到潛在 best in class 產品。

因此，從這項臨牀設計來看，見智研究認為，大藥廠的臨牀設計有着更多嚴謹性和對未來市場的判斷。

在 GLP-1 之外，也有其他靶點在 NASH 成功

除了 GLP-1，THR-β、FGF 等也證明了在 NASH 上的潛力。

去年 12 月，美股公司 Madrigal Pharmaceuticals 宣佈旗下 THR-β激動劑 Resmetirom 治療 NASH 的 3 期試驗成功。

見智研究在此前的文章《全球首款 NASH 新藥超預期成功，百億美元領域，國內誰能跟上？| 見智研究》中提到，從 THR-β靶點來看，國內唯一進入臨牀的是歌禮制藥的 ASC41，公司在 5 年前開始做這個靶點驗證，目前進度位於國內第一，國際第三。

今年以來在資本市場表現亮眼的 89bio 則是 FGF 靶點代表，44mg Q2W 和 30mg QW 劑量組 NASH 緩解且纖維化無惡化的患者比例分別為 26% 和 23%，是安慰劑組（2%）的 12~14 倍。

隨着各靶點藥物臨牀傳來好消息，幾十年來無藥可用的 NASH 領域，終將迎來新藥可用。

綜上，GLP-1 靶點在減肥領域迎來極大成功，但 GLP-1 的未來遠不止減肥，隨着臨牀研究的進行，在百億 NASH 領域將迎來下一個競爭。